Aucune autre peinture de Sandro Botticelli n'a suscité autant de débats académiques que Crucifixion Mystique. Sa date, son sens et même la main qui l'a peinte ont tous été remis en question, mais le plus grand mystère réside dans son but : contrairement aux grands autels florentins de Botticelli, cette œuvre est petite, intime et enveloppée de symbolisme apocalyptique. Certains pensent qu'elle a été peinte vers 1500 en réponse aux troubles qui ont suivi l'exécution du fervent prédicateur Savonarola, dont les sermons avaient ébranlé Florence jusqu'à son cœur.

L'imagerie et l'échelle inhabituelles de la peinture suggèrent qu'elle a été réalisée pour la dévotion privée, et non pour l'exposition publique. Au centre, le Christ est suspendu à la croix, mais la scène est tout sauf ordinaire. Des anges descendent pour réconforter les souffrants, tandis que des démons sont violemment chassés de la ville en dessous, une vision de guerre spirituelle sur terre. Marie et Jean s'agenouillent en prière, leurs gestes résonnant avec l'angoisse et l'espoir des fidèles.

Le paysage urbain en arrière-plan n'est pas Jérusalem, mais un horizon florentin assiégé, reliant le drame biblique à des événements contemporains. La composition tourbillonnante, presque chaotique, contraste fortement avec l'ordre calme des crucifixions de Fra Angelico, soulignant l'inquiétude de Botticelli pour le destin de l'âme en temps troublés. Les origines précises de Crucifixion Mystique restent incertaines, aucun document contemporain ne mentionnant sa commande ou son histoire précoce. Les chercheurs s'accordent généralement à dire qu'elle appartient à la période tardive de Botticelli, lorsque son art est devenu plus visionnaire et intense, possiblement influencé par l'appel de Savonarola à un renouveau spirituel.

La petite taille de la peinture et sa technique inhabituelle — sur panneau de bois, avec de la tempera et peut-être de l'huile — suggèrent qu'elle était destinée à un patron privé, bien que son identité soit perdue. Aujourd'hui, Crucifixion Mystique est conservée au Fogg Art Museum de Harvard, où elle continue de fasciner les spectateurs et de susciter des débats sur les dernières années de Botticelli.