Quando Tiziano dipinse Madonna e Bambino con i Santi Luca e Caterina d'Alessandria intorno al 1560, si avvicinava alla fine di una lunga e celebrata carriera, ma continuava a sperimentare i confini del colore e della forma. Ciò che rende quest'opera particolarmente intrigante è che si presenta come una delle poche composizioni tarde in cui Tiziano rivede la conversazione sacra, o sacra conversazione, un genere che aveva contribuito a definire decenni prima. A differenza di molti dei suoi altari precedenti, si ritiene che questo dipinto sia stato creato per la devozione privata piuttosto che per l'esposizione pubblica, riflettendo i gusti in evoluzione dei mecenati veneziani a metà del XVI secolo.

La storia precisa dell'opera nei suoi primi anni rimane incerta, alimentando un dibattito accademico in corso sul suo committente originale e sull'ambientazione prevista. Al centro della composizione si trova la Madonna, serena ma attenta, con il suo bambino che si allunga giocando verso Santa Caterina, la cui ruota rotta e il portamento regale la identificano come la dotta martire di Alessandria. Alla loro sinistra si erge San Luca, il patrono degli artisti, che tiene il suo Vangelo e guarda con silenziosa riverenza la coppia sacra. Le figure sono raggruppate da vicino, i loro gesti e sguardi tessono un dialogo silenzioso di affetto e devozione.

Tiziano inonda la scena di una luce dorata, ammorbidendo i contorni e fondendo i colori affinché carne e drappeggio sembrino brillare, una tecnica che distingue il suo stile tardivo dalla chiarezza nitida di pittori veneziani precedenti come Giovanni Bellini. L'interazione sottile tra i santi e la Vergine invita gli spettatori a contemplare sia l'umanità che la divinità della scena. Il successivo percorso di Madonna e Bambino con i Santi Luca e Caterina d'Alessandria è meno documentato rispetto ad alcune delle commissioni più grandiose di Tiziano. Si pensa che sia rimasta in mani private per secoli, ammirata per la sua intimità e per la maturità nella gestione del colore e della pennellata del pittore.

Nel tempo, la sua attribuzione è stata occasionalmente messa in discussione, poiché la tecnica più sciolta e atmosferica degli ultimi anni di Tiziano potrebbe essere confusa con quella dei suoi seguaci. Oggi, il dipinto è riconosciuto come un'opera tarda del maestro e si trova in una importante collezione pubblica, dove si erge come un testimone della capacità duratura di Tiziano di infondere storie sacre con calore e immediatezza.