Aucune des versions de Sainte Famille avec Saints de El Greco n'est exactement identique, et cette composition de 1600 fait partie d'une série que l'artiste et son atelier ont revisitée tout au long de sa carrière. La répétition elle-même est un sujet de fascination : chaque itération révèle des variations subtiles dans l'agencement, la couleur et le choix des saints, reflétant à la fois les exigences des mécènes et la vision en évolution de El Greco. Dans cette version particulière, l'inclusion de certains saints—souvent débattue—a conduit les chercheurs à spéculer sur le commanditaire original de la peinture et le public visé. Au cœur de la toile, la Vierge Marie berce l'Enfant Jésus, tandis que Saint Joseph veille attentivement à proximité.

De chaque côté d'eux, deux saints—traditionnellement identifiés comme Sainte Anne et soit Saint Jean-Baptiste soit Sainte Catherine—forment un cadre protecteur, presque architectural, autour de la Sainte Famille. Les figures allongées, avec leurs mains expressives et leurs visages captivés, sont des éléments caractéristiques de El Greco, qui utilisait souvent de telles formes pour intensifier la spiritualité. Des drapés tourbillonnants et une lumière vacillante et surnaturelle attirent le regard du spectateur vers le haut, résonnant avec l'élan vertical observé dans d'autres œuvres religieuses de El Greco, comme La Sainte Trinité.

Contrairement aux regroupements sereins et équilibrés des Madones de Raphaël, cette scène semble chargée d'énergie et d'émotion, entraînant les figures sacrées dans une communion dynamique, presque d'un autre monde. Les origines précises de cette peinture demeurent incertaines, car les archives de son histoire précoce sont rares—un sort commun à de nombreuses œuvres de El Greco produites à Tolède vers 1600. Il est probable qu'un noble espagnol ou une institution religieuse ait commandé la pièce, recherchant la vision distinctive de l'artiste pour la dévotion privée. Au fil des siècles, la peinture a changé de mains plusieurs fois, étant à un moment mal attribuée à un suiveur en raison de la participation de son atelier, avant que son attribution ne soit fermement établie par une analyse stylistique.

Aujourd'hui, Sainte Famille avec Saints se dresse comme un témoignage de la synthèse unique de El Greco entre la tradition byzantine et l'innovation occidentale, et elle se trouve dans la collection d'un grand musée espagnol, où elle continue d'intriguer à la fois les chercheurs et les visiteurs.