Aucune autre peinture survivante de Duccio di Buoninsegna ne rapproche autant la prophétie de l'Ancien Testament de la Nativité que La Nativité avec les Prophètes Isaïe et Ézéchiel. Cette combinaison inhabituelle intrigue depuis longtemps les historiens de l'art, car il est rare de trouver les deux prophètes physiquement présents à la naissance du Christ dans la peinture sur panneau italienne. Leur inclusion n'est pas seulement symbolique : elle affirme visuellement l'accomplissement des anciennes prophéties, un point théologique qui aurait résonné avec les spectateurs de la fin du Moyen Âge à Sienne.

L'originalité de la peinture réside dans ce dialogue direct entre prophétie et incarnation, faisant s'effondrer des siècles en un seul espace sacré. Au cœur de la scène, la Vierge est allongée à côté du nouveau-né Christ, emmailloté et couché dans une crèche, tandis que Joseph est assis pensivement à proximité. Au-dessus, le bœuf et l'âne regardent par-dessus le bord, témoins traditionnels du miracle. De chaque côté, les prophètes Isaïe et Ézéchiel tiennent des rouleaux dépliés, dont les inscriptions font allusion à leurs prédictions messianiques : le “Voici, une vierge concevra” d'Isaïe et la vision de la porte fermée d'Ézéchiel.

Le fond doré, une caractéristique du style de Duccio, baigne les figures d'une lumière d'un autre monde, tandis que les lignes délicates et les couleurs douces rappellent son travail sur la Maestà. Contrairement aux Nativités plus sculpturales de Giotto, les figures de Duccio flottent avec une douce lyrisme, mettant l'accent sur le spirituel plutôt que sur le corporel. Les origines précises de La Nativité avec les Prophètes Isaïe et Ézéchiel restent incertaines, tout comme sa commande originale. Il a très probablement fait partie d'un retable ou d'un ensemble dévotionnel plus large, typique de la peinture sur panneau siennoise au début du XIVe siècle.

Au fil des siècles, le panneau a été séparé de ses compagnons, son parcours à travers les collections et les attributions obscurci par le temps. Aujourd'hui, il se dresse comme un témoignage de l'approche inventive de Duccio envers le récit sacré, reliant les Écritures et la vision à un moment où la peinture siennoise forgeait sa propre identité en dehors de la tradition florentine.