Nessun altro dipinto sopravvissuto di Duccio di Buoninsegna avvicina tanto la profezia dell'Antico Testamento alla Natività quanto La Natività con i Profeti Isaia ed Ezechiele. Questa combinazione insolita ha a lungo intrigato gli storici dell'arte, poiché è raro trovare i due profeti fisicamente presenti alla nascita di Cristo nella pittura su tavola italiana. La loro inclusione non è solo simbolica: afferma visivamente il compimento delle antiche profezie, un punto teologico che avrebbe risuonato con gli spettatori nella Siena tardo-medievale.

L'originalità del dipinto risiede in questo dialogo diretto tra profezia e incarnazione, che fa collassare secoli in un unico spazio sacro. Nel cuore della scena, la Vergine è distesa accanto al neonato Cristo, avvolto e sdraiato in una mangiatoia, mentre Giuseppe siede pensieroso nelle vicinanze. Sopra, il bue e l'asinello spiano oltre il bordo, testimoni tradizionali del miracolo. Da entrambi i lati, i profeti Isaia ed Ezechiele tengono rotoli srotolati, le cui iscrizioni alludono alle loro predizioni messianiche: il “Ecco, una vergine concepirà” di Isaia e la visione della porta chiusa di Ezechiele.

Lo sfondo dorato, un marchio distintivo dello stile di Duccio, bagna le figure in una luce ultraterrena, mentre le linee delicate e i colori tenui richiamano il suo lavoro sulla Maestà. A differenza delle Natività più scultoree di Giotto, le figure di Duccio fluttuano con una dolce liricità, enfatizzando lo spirituale rispetto al corporeo. Le origini precise di La Natività con i Profeti Isaia ed Ezechiele rimangono incerte, così come il suo incarico originale. È molto probabile che fosse parte di un altare o di un insieme devozionale più grande, tipico della pittura su tavola senese all'inizio del XIV secolo.

Nel corso dei secoli, il pannello è stato separato dai suoi compagni, il suo viaggio attraverso collezioni e attribuzioni oscurato dal tempo. Oggi, si erge come un testimone dell'approccio inventivo di Duccio alla narrazione sacra, collegando scrittura e visione in un momento in cui la pittura senese stava forgiando la propria identità al di fuori della tradizione fiorentina.