Quando Fra Angelico dipinse San Giovanni Battista e San Domenico intorno al 1420, era ancora conosciuto come Guido di Pietro, un giovane frate-artista all'alba del Rinascimento. Ciò che rende quest'opera notevole è che riunisce due santi che non si sono mai incontrati in vita, ma che erano centrali per l'ordine domenicano: Giovanni Battista, il profeta ardente del deserto, e Domenico, il fondatore i cui seguaci avrebbero plasmato la vita religiosa europea per secoli. Tali accoppiamenti erano rari all'epoca, segnalando la crescente autoconsapevolezza e ambizione della comunità domenicana a Firenze.

Il dipinto è considerato una delle prime opere conosciute di Fra Angelico, un precursore dei suoi successivi e più famosi altari. La scena si svolge in un momento di dialogo silenzioso. San Giovanni Battista, con capelli selvaggi e avvolto in pelli di cammello, gesticola con la mano destra, l'indice alzato nel suo atto caratteristico di profezia. Di fronte a lui si trova San Domenico, sereno e composto nel suo abito bianco e nero, che tiene un giglio — simbolo di purezza — e un libro, che lo contrassegna come insegnante.

L'incontro è immaginato, tuttavia l'uso da parte dell'artista di delicati riflessi dorati e di aureole sottili attira entrambe le figure in uno spazio spirituale condiviso. A differenza delle composizioni drammatiche e affollate di Masaccio o della complessità narrativa di Fra Filippo Lippi, Fra Angelico opta per l'intimità e la chiarezza: ogni santo è rappresentato con amorevole attenzione al gesto e all'espressione, invitando lo spettatore nel loro scambio calmo. Le origini esatte di questo piccolo pannello rimangono incerte, poiché non sono sopravvissuti documenti sul suo incarico. Probabilmente era destinato alla devozione privata, forse per un frate domenicano o un patrono laico con legami con l'ordine.

Nel corso dei secoli, il dipinto è passato silenziosamente attraverso collezioni fiorentine prima di essere riconosciuto come un'opera precoce di Fra Angelico, la cui fama successiva ha portato nuova attenzione ai suoi esperimenti giovanili. Oggi, San Giovanni Battista e San Domenico è apprezzato non solo per il suo raro accoppiamento di santi, ma anche come uno sguardo sugli anni formativi dell'artista, quando i semi delle sue realizzazioni future stavano appena iniziando a fiorire.