Nessuno sa con certezza perché Giovanni Bellini abbia collocato i santi Marco e Nicola di Bari ai piedi del corpo di Cristo in La Lamentazione con i Santi Marco e Nicola di Bari, un accostamento che ha sconcertato studiosi per generazioni. Sebbene la Lamentazione su Cristo fosse un soggetto familiare nell'arte veneziana, l'inclusione di questi due santi, specialmente insieme, è rara e potrebbe suggerire un incarico perduto o la devozione personale di un mecenate. Alcuni hanno ipotizzato che il dipinto fosse originariamente destinato a una cappella dedicata a uno o entrambi i santi, ma finora non è emersa alcuna documentazione che confermi questa teoria. Al centro della scena, il corpo senza vita di Cristo è pianto dalla Vergine Maria e dai suoi seguaci, il loro dolore palpabile nei gesti e nei volti.

San Marco, identificato dal suo emblema di leone e da una veste riccamente ricamata, si trova da un lato, con la mano alzata in un gesto di benedizione o intercessione. Di fronte a lui, San Nicola di Bari, noto per il suo abbigliamento da vescovo e per la sua espressione gentile, si inclina in avanti, la sua presenza suggerisce compassione e cura per la sofferenza. La luce fredda e argentata che avvolge le figure è tipica dello stile maturo di Bellini, conferendo un'aura di solennità tranquilla al momento.

Rispetto alle lamentazioni più affollate e drammatiche di Mantegna, Bellini predilige una sensazione di calma e intimità, focalizzando l'attenzione sui legami emotivi tra le figure. La storia precoce di La Lamentazione con i Santi Marco e Nicola di Bari rimane incerta, poiché né la sua posizione originale né il suo mecenate sono stati identificati con sicurezza. Ciò che è chiaro è che il dipinto appartiene a un periodo in cui Bellini era al culmine delle sue capacità, sperimentando nuovi modi per trasmettere l'emozione umana e la presenza sacra. Nel corso dei secoli, l'opera è stata ammirata per la sua composizione armoniosa e la sua profondità psicologica, sebbene la sua provenienza rimanga ancora oggetto di dibattito accademico.

Oggi, si erge come un testimone del ruolo di Bellini nella formazione della pittura veneziana, collegando l'arte devozionale del tardo gotico con il naturalismo e il calore che avrebbero definito il Rinascimento.