Никто точно не знает, когда и для кого была написана Святая семья с святой Анной и младенцем Иоанном Крестителем, но её композиция на протяжении веков вызывала споры: существует несколько версий, каждая из которых имеет тонкие различия, и учёные до сих пор ломают голову над тем, какая из них появилась первой. Эта неопределённость усиливается необычным расположением фигур, которое отличается от более традиционных композиций, встречающихся в ранних произведениях Ренессанса. Присутствие святой Анны рядом с Девой Марией и Младенцем, вместе с молодым Иоанном Крестителем, предполагает целенаправленное размышление о поколениях Святой семьи — теме, которая на протяжении всей своей карьеры fascinировала Эль Греко. В центре сцены Младенец Христос тянется к своему кузену Иоанну, который предлагает мягкий жест благословения или приветствия, в то время как Мария и святая Анна наблюдают с выражениями тихой интенсивности.

Фигуры вытянуты, их формы почти мерцают в движении, что является характерной чертой позднего стиля Эль Греко. Свет струится из невидимого источника, омывая лица серебристым сиянием и отбрасывая драматические тени, усиливающие ощущение духовной драмы. Вихревые драпировки и выразительные руки напоминают о той энергии, которая присутствует в Эль Греко’s Святой Троице, но здесь семейная близость выходит на передний план, приглашая зрителя в частный момент любви и пророчества. Происхождение картины остаётся неопределённым, как и её первоначальный покровитель, но стиль и тема прочно помещают её в зрелый период Эль Греко, вероятно, написанную в Толедо в конце XVI или начале XVII века.

На протяжении веков версии этой композиции были приписаны как мастеру, так и его мастерской, отражая её неугасимую привлекательность и размытые границы между автографами и студийными репликами в творчестве Эль Греко. Сегодня эта картина является свидетельством уникального видения художника — его способности сочетать венецианский цвет, византийскую форму и испанский мистицизм в сцене, которая одновременно знакома и совершенно его собственная.