Nessuno sa esattamente quando o per chi è stata dipinta La Sacra Famiglia con Santa Anna e il Bambino Giovanni Battista, ma la sua composizione ha suscitato dibattiti per secoli: esistono diverse versioni, ognuna con sottili variazioni, e gli studiosi si interrogano ancora su quale sia stata la prima. Questa incertezza è accentuata dal raggruppamento insolito delle figure nella pittura, che si discosta dagli arrangiamenti più convenzionali presenti nelle opere rinascimentali precedenti. La presenza di Santa Anna accanto alla Vergine e al Bambino, insieme al giovane Giovanni Battista, suggerisce una meditazione deliberata sulle generazioni della Sacra Famiglia, un tema che ha affascinato El Greco per tutta la sua carriera. Al centro della scena, il Bambino Gesù si allunga verso il cugino Giovanni, che offre un gesto gentile di benedizione o saluto, mentre Maria e Santa Anna osservano con espressioni di intensa quiete.

Le figure sono allungate, le loro forme sembrano quasi tremolare con movimento, un marchio distintivo dello stile maturo di El Greco. La luce scorre da una fonte invisibile, bagnando i volti in un bagliore argentato e proiettando ombre drammatiche che intensificano il senso di dramma spirituale. I drappeggi vorticosi e le mani espressive richiamano l'energia presente in El Greco’s La Santissima Trinità, ma qui l'intimità familiare è messa in primo piano, invitando lo spettatore a un momento privato di affetto e profezia. Le origini della pittura rimangono incerte, così come il suo committente originale, ma il suo stile e il suo soggetto la collocano saldamente nel periodo maturo di El Greco, probabilmente dipinta a Toledo alla fine del XVI secolo o all'inizio del XVII.

Nel corso dei secoli, versioni di questa composizione sono state attribuite sia al maestro che al suo laboratorio, riflettendo il suo fascino duraturo e le linee sfocate tra opere autografe e repliche di studio nell'opera di El Greco. Oggi, questo dipinto si erge come un testimone della visione unica dell'artista: la sua capacità di mescolare il colore veneziano, la forma bizantina e il misticismo spagnolo in una scena che è sia familiare che completamente sua.