Christus hängt im Zentrum am Kreuz, den Kopf geneigt und die Augen geschlossen, während zwei Engel in lebhaftem Grün und Gold auf beiden Seiten schweben und sein Blut in Kelchen auffangen, während Bänder um sie herum gewunden sind. Unten kniet Maria Magdalena links vom Kreuz in Gebet, ihren Blick in Hingabe erhoben, während der heilige Hieronymus gegenüber kniet und einen Stein an seine Brust hält; hinter ihnen stehen die Jungfrau Maria und Johannes der Evangelist, beide mit gefalteten oder verzweifelten Händen, nach außen schauend. Der Himmel darüber zeigt sowohl eine goldene Sonne als auch einen silbernen Mond, und die Landschaft zieht sich in sanfte umbrische Hügel zurück, mit einer entfernten Stadt sichtbar, die die Szene in der Heimatregion des Künstlers verankert.

Beauftragt vom Wollhändler Domenico Gavari für seine Grabkapelle in der Kirche San Domenico in Città di Castello, wurde das Gemälde zwischen 1502 und 1503 geschaffen und bildete ursprünglich einen Teil eines größeren Altars, der dem heiligen Hieronymus gewidmet war. Die sorgfältige Geometrie und Beleuchtung der Komposition spiegeln den Einfluss der Hochrenaissance wider, und das Gemälde ist eines der frühesten erhaltenen Werke von Raphael, das kurz nach dem Baronci-Altarpiece entstand.