Cuando Francisco de Zurbarán completó Fray Luis de Granada y San Juan Crisóstomo en 1651, reunió a dos figuras destacadas del pensamiento cristiano que nunca se conocieron en vida, separadas por más de un milenio. Este emparejamiento no fue una invención aleatoria: ambos hombres fueron celebrados por su elocuencia y escritos espirituales, y su diálogo imaginado en el lienzo habría resonado en los círculos eruditos de la España del siglo XVII. La pintura fue probablemente encargada para un entorno dominicano, ya que Fray Luis de Granada era un miembro prominente de esa orden, y tales obras servían como sermones visuales para la contemplación monástica. Zurbarán elige un momento de intercambio silencioso, ya que Fray Luis, el místico español, y San Juan Crisóstomo, el predicador de boca de oro de Bizancio, son representados en profunda conversación o reflexión.

Fray Luis, identificable por su hábito dominicano y su mirada contemplativa, sostiene un libro, quizás su propio tratado, mientras que Crisóstomo, en los elaborados vestimentas de un obispo griego, gesticula como si estuviera exponiendo un punto de doctrina. La luz intensa aísla sus rostros y manos, enfocando al espectador en la comunión intelectual y espiritual entre los santos. Este enfoque íntimo y contenido es característico de Zurbarán, cuyo tratamiento de temas religiosos a menudo contrasta con las composiciones más teatrales de su contemporáneo, Murillo. El medio de Fray Luis de Granada y San Juan Crisóstomo no está registrado de manera definitiva, aunque Zurbarán típicamente trabajaba en óleo sobre lienzo.

La procedencia de la pintura antes de su entrada en el Prado no está completamente documentada, pero su tema y estilo sugieren que fue creada para una institución religiosa en Sevilla, donde Zurbarán fue más activo. Hoy en día, se erige como un testimonio del período tardío del artista, cuando su paleta se suavizó y sus figuras adquirieron una nueva profundidad psicológica. Ahora alojada en el Museo del Prado, la obra sigue invitando a los espectadores al diálogo silencioso entre dos de las voces más grandes del cristianismo.