Cuando Tiziano pintó Virgen y Niño con San Pablo alrededor de 1540, estaba en la cúspide de su fama, y sin embargo, el patrocinador original de la pintura sigue siendo un misterio. Lo que es seguro es que la obra ha desconcertado a los estudiosos durante mucho tiempo por su inusual inclusión de San Pablo, un compañero raro para la Madonna y el Niño en la pintura veneciana de este período. Algunos creen que fue creada para una capilla privada, posiblemente encargada por un miembro del clero que sentía una devoción personal hacia el apóstol.

El recorrido de la pintura a través de las colecciones está menos documentado que el de muchas de las otras obras de Tiziano, lo que añade un aire de intriga. En el corazón de la composición, la Virgen se sienta serenamente, sosteniendo al Niño Cristo, cuyo juguetón alcance hacia San Pablo une lo sagrado y lo humano. San Pablo se identifica fácilmente por su espesa barba y la espada que sostiene, una referencia a su martirio y autoridad espiritual. La suave luz que baña las figuras atrae la mirada del espectador hacia la sutil interacción: el gesto del Niño hacia Pablo sugiere el papel del apóstol como protector e intérprete del mensaje de Cristo.

A diferencia de la más formal Madonna y Niño con Santos de Rafael, Tiziano infunde a la escena calidez e inmediatez, utilizando ricos colores venecianos y suaves transiciones para crear intimidad entre las figuras sagradas. Aunque la historia temprana de la pintura es incierta, es característica del período maduro de Tiziano, cuando experimentaba con agrupaciones dinámicas y profundidad psicológica. A lo largo de los siglos, Virgen y Niño con San Pablo ha sido atribuida a diversas manos dentro del taller de Tiziano, pero el consenso ahora acredita al maestro mismo, probablemente con alguna asistencia. Hoy en día, la pintura se encuentra en una colección privada, rara vez vista por el público, pero continúa siendo estudiada como un ejemplo de la evolución de la visión religiosa de Tiziano y su capacidad para imbuir a los temas familiares con una nueva resonancia emocional.