Quando Tiziano dipinse Vergine e Bambino con San Paolo intorno al 1540, era al culmine della sua fama, eppure il patrono originale del dipinto rimane un mistero. Ciò che è certo è che l'opera ha a lungo sconcertato studiosi per la sua insolita inclusione di San Paolo, un compagno raro per la Madonna e il Bambino nella pittura veneziana di questo periodo. Alcuni credono che sia stata creata per una cappella privata, forse commissionata da un membro del clero che provava una devozione personale per l'apostolo.

Il percorso del dipinto attraverso le collezioni è meno ben documentato rispetto a molte delle altre opere di Tiziano, aggiungendo un'aria di intrigo. Al centro della composizione, la Vergine siede serenamente, cullando il Bambino Cristo, il cui gesto giocoso verso San Paolo unisce il sacro e l'umano. San Paolo è facilmente identificabile per la sua folta barba e la spada che tiene in mano, un riferimento al suo martirio e alla sua autorità spirituale. La luce delicata che avvolge le figure attira l'attenzione dello spettatore sull'interazione sottile: il gesto del Bambino verso Paolo suggerisce il ruolo dell'apostolo come protettore e interprete del messaggio di Cristo.

A differenza della più formale Madonna e Bambino con Santi di Raffaello, Tiziano infonde alla scena calore e immediatezza, utilizzando ricchi colori veneziani e dolci transizioni per creare intimità tra le figure sacre. Sebbene la storia precoce del dipinto sia incerta, è caratteristica del periodo maturo di Tiziano, quando sperimentava con raggruppamenti dinamici e profondità psicologica. Nel corso dei secoli, Vergine e Bambino con San Paolo è stata attribuita a diverse mani all'interno dello studio di Tiziano, ma il consenso ora accredita l'opera al maestro stesso, probabilmente con qualche assistenza. Oggi, il dipinto è conservato in una collezione privata, raramente visto dal pubblico, ma continua a essere studiato come esempio della visione religiosa in evoluzione di Tiziano e della sua capacità di infondere a soggetti familiari una nuova risonanza emotiva.