Quando Tiziano pintou Virgem e Criança com São Paulo por volta de 1540, ele estava no auge de sua fama, e ainda assim, o patrono original da pintura permanece um mistério. O que é certo é que a obra há muito intriga os estudiosos por sua inclusão incomum de São Paulo, um companheiro raro para a Madonna e a Criança na pintura veneziana deste período. Alguns acreditam que foi criada para uma capela privada, possivelmente encomendada por um membro do clero que sentia uma devoção pessoal ao apóstolo.

A jornada da pintura através das coleções é menos bem documentada do que a de muitas das outras obras de Tiziano, o que acrescenta um ar de intriga. No coração da composição, a Virgem senta-se serenamente, segurando o Menino Cristo, cujo alcance brincalhão em direção a São Paulo une o sagrado e o humano. São Paulo é facilmente identificado por sua barba espessa e a espada que segura, uma referência ao seu martírio e autoridade espiritual. A luz suave que banha as figuras atrai o olhar do espectador para a sutil interação: o gesto da Criança em direção a Paulo sugere o papel do apóstolo como protetor e intérprete da mensagem de Cristo.

Ao contrário da mais formal Madonna e Criança com Santos de Rafael, Tiziano infunde à cena calor e imediata, utilizando ricas cores venezianas e suaves transições para criar intimidade entre as figuras sagradas. Embora a história inicial da pintura seja incerta, é característica do período maduro de Tiziano, quando ele estava experimentando com agrupamentos dinâmicos e profundidade psicológica. Ao longo dos séculos, Virgem e Criança com São Paulo foi atribuída a várias mãos dentro da oficina de Tiziano, mas o consenso agora credita o mestre em si, provavelmente com alguma assistência. Hoje, a pintura está em uma coleção privada, raramente vista pelo público, mas continua a ser estudada como um exemplo da visão religiosa em evolução de Tiziano e sua capacidade de imbuir temas familiares com nova ressonância emocional.