Quando Tiziano completò Madonna e Bambino con San Girolamo e Santa Dorotea nel 1518, il dipinto segnò un momento significativo nella sua carriera precoce, poiché era una delle sue prime grandi opere d'altare che presentava la cosiddetta "sacra conversazione" — una conversazione sacra tra la Vergine, i santi e lo spettatore. Questo formato, popolare nella pittura veneziana, permise una nuova intimità e informalità nell'arte religiosa. La posizione originale precisa dell'opera rimane incerta e il suo incarico non è completamente documentato, tuttavia, il suo stile e la sua composizione rivelano l'ambizione del giovane Tiziano di competere con i grandi maestri del suo tempo. Al centro della scena, la Vergine Maria è seduta su un trono, sostenendo dolcemente il Bambino Cristo, che si volta verso Santa Dorotea, identificabile dal suo cesto di rose e mele — simboli di innocenza e paradiso.

San Girolamo, nella sua veste rossa da cardinale, si inginocchia in devozione, la sua mano invecchiata poggiata sulle Scritture, un leone ai suoi piedi ricorda la sua leggendaria doma della bestia. Le figure sono riunite in un paesaggio lussureggiante e dolcemente illuminato, i loro gesti e sguardi tessono un filo invisibile di connessione. La mano tesa del Bambino unisce il sacro e il terreno, mentre la calda luce dorata infonde alla scena un senso di immediatezza.

Rispetto alle opere di sacra conversazione più formali di Giovanni Bellini, l'approccio di Tiziano è notevolmente dinamico, con un raggruppamento rilassato e ricche armonie di colore. La storia successiva di Madonna e Bambino con San Girolamo e Santa Dorotea è meno documentata rispetto ad alcuni dei più grandiosi incarichi di Tiziano. Il suo stile e soggetto suggeriscono che fosse destinata a una cappella privata o a una piccola chiesa a Venezia o nel Veneto, riflettendo la devozione personale del suo mecenate. Nel corso dei secoli, il dipinto è stato ammirato per la sua dolce umanità e la sua palette vibrante, ed è passato attraverso diverse collezioni, a volte attribuito erroneamente a seguaci di Tiziano a causa della sua data precoce.

Oggi, si erge come un importante esempio dello stile in evoluzione dell'artista negli anni '10 del 1500, unendo il colorismo lirico del Rinascimento veneziano con la profondità psicologica che avrebbe caratterizzato il suo lavoro successivo.