Quando Tiziano completou Madonna e Criança com São Jerônimo e Santa Doroteia em 1518, a pintura marcou um momento significativo em sua carreira inicial, pois foi uma de suas primeiras grandes obras de altar apresentando a chamada "sacra conversazione" — uma conversa sagrada entre a Virgem, os santos e o espectador. Esse formato, popular na pintura veneziana, permitiu uma nova intimidade e informalidade na arte religiosa. A localização original precisa da obra permanece incerta, e sua encomenda não está totalmente documentada, no entanto, seu estilo e composição revelam a ambição do jovem Tiziano de rivalizar com os grandes mestres de sua época. No centro da cena, a Virgem Maria está entronizada, apoiando suavemente o Menino Cristo, que se volta para Santa Doroteia, identificável por sua cesta de rosas e maçãs — símbolos de inocência e paraíso.

São Jerônimo, em sua túnica vermelha de cardeal, se ajoelha em devoção, sua mão envelhecida repousando sobre as Escrituras, um leão a seus pés lembrando sua lendária doma da besta. As figuras estão reunidas em uma paisagem exuberante e suavemente iluminada, seus gestos e olhares tecendo um fio invisível de conexão. A mão estendida do Menino une o sagrado e o terreno, enquanto a luz dourada e quente infunde a cena com um senso de imediata.

Em comparação com as obras de sacra conversazione mais formais de Giovanni Bellini, a abordagem de Tiziano é notavelmente dinâmica, com um agrupamento relaxado e ricas harmonias de cores. A história subsequente de Madonna e Criança com São Jerônimo e Santa Doroteia está menos documentada do que algumas das encomendas mais grandiosas de Tiziano. Seu estilo e tema sugerem que foi destinada a uma capela privada ou a uma pequena igreja em Veneza ou no Vêneto, refletindo a devoção pessoal de seu patrono. Ao longo dos séculos, a pintura foi admirada por sua suave humanidade e paleta vibrante, e passou por várias coleções, às vezes sendo mal atribuída a seguidores de Tiziano devido à sua data inicial.

Hoje, ela se destaca como um exemplo importante do estilo em evolução do artista na década de 1510, unindo o colorismo lírico do Renascimento veneziano com a profundidade psicológica que definiria seu trabalho posterior.