Nessun altro tema affascinò Sandro Botticelli più della Madonna e del Bambino, tuttavia, in Madonna e Bambino con sei angeli e San Giovanni Battista bambino introduce un cast insolito: il bambino Giovanni Battista, il santo patrono amato di Firenze, appare accanto a Cristo, circondato da un coro di sei angeli. Questo raduno non era una formula standard nella pittura fiorentina della fine del XV secolo, suggerendo un committente con una devozione particolare o una richiesta speciale — forse legata all'orgoglio della città per Giovanni Battista. Il dipinto si distingue tra le molte Madonne di Botticelli per il suo allestimento affollato, quasi teatrale, e l'inclusione di così tanti angeli è rara nella sua opera. Al centro, la Vergine Maria sostiene delicatamente il Bambino Cristo, che si inclina verso il cugino Giovanni, quest'ultimo identificabile dal suo abito di pelo di cammello e dal bastone sormontato da una croce — simboli del suo futuro ruolo di precursore di Cristo.

I sei angeli formano un arco luminoso dietro di loro, i loro volti attenti ed espressivi, creando una sensazione di musica celestiale e adorazione. L'uso da parte di Botticelli di linee delicate e colori morbidi, quasi trasparenti, conferisce alla scena una sensazione di intimità e immediatezza. A differenza delle Madonne più formali e simmetriche di Perugino o Ghirlandaio, le figure di Botticelli sembrano catturate in un momento di scambio affettuoso, i gesti e gli sguardi tessendo una sottile narrazione di riconoscimento e profezia. Le origini precise di questo dipinto non sono completamente documentate e il suo committente originale rimane sconosciuto, sebbene la sua qualità e scala suggeriscano un incarico privato per la devozione piuttosto che un altare pubblico.

Nel corso dei secoli, l'opera è stata ammirata per la sua grazia e tenerezza, e ha viaggiato attraverso varie collezioni prima di entrare nella sua attuale dimora. Sebbene il mezzo non sia registrato in modo definitivo, Botticelli lavorava spesso a tempera su tavola durante questo periodo. Oggi, Madonna e Bambino con sei angeli e San Giovanni Battista bambino è riconosciuto come un esempio significativo dello stile di Botticelli della fine degli anni '80 del 1400, un periodo caratterizzato sia da un raffinato tecnicismo che da una profonda emotività.