Nenhum outro tema fascinou Sandro Botticelli mais do que a Madonna e o Menino, no entanto, em Madona e Criança com seis anjos e São João Batista como criança ele introduz um elenco incomum: o menino João Batista, o amado santo padroeiro de Florença, aparece ao lado de Cristo, cercado por um coro de seis anjos. Este encontro não era uma fórmula padrão na pintura florentina do final do século XV, sugerindo um patrono com uma devoção particular ou um pedido especial — talvez ligado ao orgulho da cidade por João Batista. A pintura se destaca entre as muitas Madonnas de Botticelli por sua disposição lotada, quase teatral, e a inclusão de tantos anjos é rara em sua obra. No centro, a Virgem Maria apoia suavemente o Menino Cristo, que se inclina em direção ao seu primo João, este último identificável por sua vestimenta de pelo de camelo e bastão com uma cruz no topo — símbolos de seu futuro papel como precursor de Cristo.

Os seis anjos formam um arco luminoso atrás deles, com rostos atentos e expressivos, criando uma sensação de música celestial e adoração. O uso de linhas delicadas e cores suaves, quase transparentes, por parte de Botticelli confere à cena uma sensação de intimidade e imediata. Ao contrário das Madonnas mais formais e simétricas de Perugino ou Ghirlandaio, as figuras de Botticelli parecem capturadas em um momento de troca afetuosa, os gestos e olhares tecendo uma sutil narrativa de reconhecimento e profecia. As origens precisas desta pintura não estão totalmente documentadas, e seu patrono original permanece desconhecido, embora sua qualidade e escala sugiram uma encomenda privada para devoção em vez de um altar público.

Ao longo dos séculos, a obra foi admirada por sua graça e ternura, e passou por várias coleções antes de chegar ao seu lar atual. Embora o meio não esteja registrado de forma definitiva, Botticelli frequentemente trabalhava em têmpera sobre painel durante este período. Hoje, Madona e Criança com seis anjos e São João Batista como criança é reconhecida como um exemplo significativo do estilo de Botticelli do final da década de 1480, um período marcado tanto pelo refinamento técnico quanto pela profundidade emocional.