Quando Tiziano pintou São Jerônimo em Penitência em 1558, ele estava revisitanto um tema que o fascinou ao longo de sua vida; de fato, pelo menos cinco versões de sua mão são conhecidas, cada uma refletindo um humor e um momento diferentes. Esta tela em particular se destaca por sua intensa e quase febril pincelada, que alguns estudiosos acreditam sinalizar a própria confrontação do artista com a mortalidade em seus últimos anos. A procedência da pintura é menos clara do que seu impacto emocional, mas é certo que o envolvimento repetido de Tiziano com São Jerônimo foi tanto um motivo pessoal quanto popular na Veneza do meio do século XVI. A pintura captura São Jerônimo no auge de sua luta espiritual no deserto.

Sem camisa e magro, o erudito idoso se ajoelha diante de um crucifixo, seu corpo torcido em fervente oração. Um crânio repousa próximo, um lembrete contundente da morte e da vaidade das buscas terrenas, enquanto a mão de Jerônimo agarra uma pedra, simbolizando seu ritual de automortificação. O fundo selvagem e tempestuoso e o dramático feixe de luz que cai sobre o corpo do santo atraem o espectador para sua agonia e esperança.

Ao contrário do mais sereno São Jerônimo de Leonardo da Vinci, a interpretação de Tiziano é pura turbulência e carne, enfatizando a humanidade do santo e a realidade física de seu arrependimento. A história inicial precisa desta pintura permanece incerta, embora provavelmente tenha pertencido a um patrono veneziano que buscava tanto inspiração devocional quanto uma exibição de inovação artística contemporânea. Ao longo dos séculos, São Jerônimo em Penitência foi admirado por sua energia crua e uso expressivo da cor, marcas do estilo tardio de Tiziano. Hoje, é reconhecido como uma obra-chave das últimas décadas do artista, refletindo tanto sua ousadia técnica quanto seu envolvimento crescente com temas de fé e mortalidade.

Seu lar atual é o Museo del Prado, onde está pendurado entre outras obras tardias de Tiziano, convidando os espectadores a testemunhar o espírito inquieto de um mestre envelhecido.