Lorsque Titien a peint Saint Jérôme en pénitence en 1558, il revisait un sujet qui l'avait fasciné tout au long de sa vie ; en effet, au moins cinq versions de sa main sont connues, chacune reflétant un état d'esprit et un moment différent. Cette toile particulière se distingue par son intense et presque fiévreuse touche, que certains chercheurs estiment signaler la propre confrontation de l'artiste avec la mortalité dans ses dernières années. La provenance de la peinture est moins claire que son impact émotionnel, mais il est certain que l'engagement répété de Titien avec Saint Jérôme était à la fois un motif personnel et populaire dans la Venise du milieu du XVIe siècle. La peinture capture Saint Jérôme au sommet de sa lutte spirituelle dans le désert.

Torse nu et émacié, le vieil érudit s'agenouille devant un crucifix, son corps tordu dans une prière fervente. Un crâne repose à proximité, un rappel saisissant de la mort et de la vanité des poursuites terrestres, tandis que la main de Jérôme saisit une pierre, symbolisant son rituel d'automortification. L'arrière-plan sauvage et orageux et le faisceau de lumière dramatique qui tombe sur le corps du saint attirent le spectateur dans son agonie et son espoir.

Contrairement au plus serein Saint Jérôme de Léonard de Vinci, l'interprétation de Titien est tout en turbulence et en chair, soulignant l'humanité du saint et la réalité physique de son repentir. L'histoire précise de ce tableau reste incertaine, bien qu'il ait probablement appartenu à un mécène vénitien qui recherchait à la fois une inspiration dévotionnelle et une démonstration d'innovation artistique contemporaine. Au fil des siècles, Saint Jérôme en pénitence a été admiré pour son énergie brute et son utilisation expressive de la couleur, marques du style tardif de Titien. Aujourd'hui, il est reconnu comme une œuvre clé des dernières décennies de l'artiste, reflétant à la fois son audace technique et son engagement croissant envers les thèmes de la foi et de la mortalité.

Son foyer actuel est le Museo del Prado, où il est accroché parmi d'autres œuvres tardives de Titien, invitant les spectateurs à témoigner de l'esprit agité d'un maître vieillissant.