В центре Христос стоит в реке, сложив руки в молитве, в то время как Иоанн Креститель льет воду на его голову из мелкой чаши, а над ними спускается голубь, его крылья повторяют формы облаков. Слева три ангела в разных нарядах держатся за руки, вместо того чтобы поддерживать одежды Христа, а за ними поднимается высокое дерево с бледным стволом, разделяющим сцену. Справа человек в белых трусах заходит в воду, пытаясь снять свою майку, а дальше на берегу реки собираются фигуры в ярких одеяниях и восточных нарядах.

Крещение Христа было заказано для Камальдолезского монастыря в Сан-Сеполькро, родном городе художника, и изначально составляло центральную панель триптиха. Симметрия и геометрические деления композиции отражают увлечение Пьеро делла Франческа перспективой и математикой, что является отличительной чертой раннего Ренессанса.