L'aspect le plus intrigant de Sainte Famille avec les Saints Nicolas et Claire est son origine incertaine : bien qu'attribuée à Giovanni Bellini et datée vers 1450, l'attribution et la commande de la peinture restent débattues parmi les chercheurs. Aucun document d'archive n'est apparu pour confirmer pour qui cette réunion intime de saints et de figures saintes a été peinte, et le médium lui-même n'est pas documenté, ajoutant à ses mystères. Ce qui est clair, c'est que cette œuvre se situe à la frontière de la Renaissance vénitienne, lorsque Bellini commençait à affirmer sa propre voix, distincte de celle de son père, Jacopo Bellini.

L'inclusion inhabituelle des Saints Nicolas et Claire avec la Sainte Famille est rare, et aucune autre composition connue de Bellini ne présente ce regroupement exact. Bellini capture un moment de douce communion : la Vierge Marie berce l'Enfant Jésus, tandis que Joseph observe, et les Saints Nicolas et Claire s'approchent avec des gestes de révérence. Saint Nicolas, dans ses vêtements d'évêque, tient les trois boules dorées traditionnelles, symboles de sa légendaire charité, tandis que Sainte Claire, drapée dans l'habit de son ordre, présente une custode, faisant allusion à sa dévotion à l'Eucharistie. Les figures sont disposées dans une composition pyramidale serrée, leurs regards s'entrecroisant, attirant le spectateur dans le cercle.

La douce lumière dorée unit le groupe, une technique que Bellini affinerait plus tard dans des œuvres comme Madone et Enfant avec Saints. Comparés aux figures plus rigides et hiératiques d'Andrea Mantegna, les saints de Bellini ici affichent déjà une nouvelle chaleur et une présence psychologique. L'histoire précoce de la peinture est obscure, sans documentation survivante de son premier foyer ou de son mécène. Elle appartenait probablement à une chapelle privée ou à une petite confrérie vénitienne, reflétant la dévotion personnelle caractéristique des commandes religieuses du milieu du XVe siècle.

Au fil des siècles, l'attribution a changé : certains catalogues anciens l'ont répertoriée comme une œuvre de Jacopo Bellini, tandis que d'autres ont vu la main d'un suiveur. Ce n'est qu'au XXe siècle qu'un consensus s'est établi sur le jeune Giovanni Bellini, basé sur des parallèles stylistiques avec ses premières Madones. Aujourd'hui, Sainte Famille avec les Saints Nicolas et Claire est reconnue comme une œuvre formative, marquant la transition de Bellini de la tradition gothique au style lumineux et humanisé qui définirait la Renaissance vénitienne.