L'aspetto più intrigante di Sacra Famiglia con i Santi Nicola e Chiara è la sua origine incerta: sebbene attribuita a Giovanni Bellini e datata intorno al 1450, l'autore e la commissione del dipinto rimangono dibattuti tra gli studiosi. Non è emerso alcun documento d'archivio che confermi per chi sia stata dipinta questa intima riunione di santi e figure sacre, e il medium stesso non è documentato, aggiungendo ai suoi misteri. Ciò che è chiaro è che quest'opera si colloca al confine del Rinascimento veneziano, quando Bellini stava appena iniziando ad affermare la propria voce, distinta da quella di suo padre, Jacopo Bellini.

L'inclusione insolita sia di San Nicola che di Santa Chiara insieme alla Sacra Famiglia è rara, e nessun'altra composizione conosciuta di Bellini presenta questo raggruppamento esatto. Bellini cattura un momento di dolce comunione: la Vergine Maria tiene in braccio il Bambino Cristo, mentre Giuseppe osserva, e i Santi Nicola e Chiara si avvicinano con gesti di riverenza. San Nicola, nei suoi abiti da vescovo, tiene le tradizionali tre palle dorate, simboli della sua leggendaria carità, mentre Santa Chiara, avvolta nell'abito del suo ordine, presenta una custodia, alludendo alla sua devozione all'Eucaristia. Le figure sono disposte in una composizione piramidale compatta, i loro sguardi si intrecciano, attirando lo spettatore nel cerchio.

La dolce luce dorata unisce il gruppo, una tecnica che Bellini perfezionerebbe in seguito in opere come Madonna e Bambino con Santi. Rispetto alle figure più rigide e ieratiche di Andrea Mantegna, i santi di Bellini qui mostrano già una nuova calore e presenza psicologica. La storia precoce del dipinto è oscura, senza documentazione sopravvissuta della sua prima casa o del suo patrono. Probabilmente apparteneva a una cappella privata o a una piccola confraternita veneziana, riflettendo la devozione personale caratteristica delle commissioni religiose della metà del XV secolo.

Nel corso dei secoli, l'attribuzione è cambiata: alcuni cataloghi antichi la elencarono come un'opera di Jacopo Bellini, mentre altri videro la mano di un seguace. Solo nel XX secolo si raggiunse un consenso sul giovane Giovanni Bellini, basato su paralleli stilistici con le sue prime Madonne. Oggi, Sacra Famiglia con i Santi Nicola e Chiara è riconosciuta come un'opera formativa, segnando il passaggio di Bellini dalla tradizione gotica allo stile luminoso e umanizzato che avrebbe definito il Rinascimento veneziano.