À la fin des années 1470 et au début des années 1480, Giovanni Bellini était au centre d'une révolution silencieuse dans la peinture vénitienne, et des œuvres comme Madone et enfant avec Saint Pierre et Saint Sébastien capturent ce tournant. Cette peinture appartient à un groupe de ce que l'on appelle les retables de "sacra conversazione" de Bellini, où des saints de différentes époques sont rassemblés dans un espace unique et unifié, une innovation qui façonnerait l'art vénitien pendant des décennies. La localisation originale de la peinture est perdue dans l'histoire, mais sa composition et son échelle suggèrent qu'elle était destinée à la dévotion privée, probablement commandée par un Vénitien riche souhaitant invoquer la protection de l'Église (à travers Saint Pierre) et la guérison de la peste (à travers Saint Sébastien).

Bellini choisit un moment d'intimité sereine : la Madonna, trônant et lumineuse, soutient doucement l'Enfant Christ, dont le regard croise celui du spectateur avec une gravité silencieuse. À sa gauche se tient Saint Pierre, identifiable par ses clés, symboles de son autorité en tant que gardien du Ciel, tandis qu'à sa droite, le jeune Saint Sébastien, presque androgyne, apparaît, son corps marqué par les flèches de son martyre, mais debout, vivant et droit. Le paysage derrière eux s'ouvre sur une douce distance atmosphérique, une caractéristique du style mature de Bellini, qui apporte un sentiment de calme et de continuité entre les figures saintes et le monde extérieur.

Comparé aux représentations plus sculpturales et dramatiques des saints par Andrea Mantegna, l'approche de Bellini est d'une douce harmonie, les figures unies par la lumière dorée qui baigne leurs formes. Le parcours ultérieur de cette peinture est enveloppé d'incertitude, comme c'est souvent le cas avec des œuvres de cette période. Bien que le patron original ne soit pas enregistré, le style et l'iconographie de la peinture la placent fermement dans la phase précoce de la longue carrière de Bellini, avant ses retables plus grands pour les églises vénitiennes.

Au fil des siècles, Madone et enfant avec Saint Pierre et Saint Sébastien a traversé des collections privées, survivant aux turbulentes fluctuations de goût et de fortune qui ont vu de nombreuses œuvres de la Renaissance éparpillées à travers l'Europe. Aujourd'hui, elle est reconnue comme un exemple important de la maîtrise précoce de Bellini, reliant l'intimité dévotionnelle du Quattrocento à la couleur lumineuse et à l'atmosphère qui définiraient la Renaissance vénitienne.