Alla fine degli anni 1470 e all'inizio degli anni 1480, Giovanni Bellini si trovava al centro di una rivoluzione silenziosa nella pittura veneziana, e opere come Madonna e Bambino con San Pietro e San Sebastiano catturano questo punto di svolta. Questo dipinto appartiene a un gruppo di quelli che vengono definiti i retabli di "sacra conversazione" di Bellini, dove santi di epoche diverse sono riuniti in uno spazio unico e unificato, un'innovazione che avrebbe plasmato l'arte veneziana per decenni. La posizione originale del dipinto è andata perduta nella storia, ma la sua composizione e scala suggeriscono che fosse destinato alla devozione privata, probabilmente commissionato da un veneziano benestante che desiderava invocare la protezione della Chiesa (attraverso San Pietro) e la guarigione dalla peste (attraverso San Sebastiano).

Bellini sceglie un momento di serena intimità: la Madonna, incoronata e luminosa, sostiene dolcemente il Bambino Cristo, il cui sguardo incontra quello dello spettatore con una gravità silenziosa. Alla sua sinistra si trova San Pietro, identificabile dalle sue chiavi, simboli della sua autorità come custode del Cielo, mentre alla sua destra appare il giovane, quasi androgino, San Sebastiano, il cui corpo è segnato dalle frecce del suo martirio, ma rimane in piedi, vivo e fiero. Il paesaggio dietro di loro si apre a una dolce distanza atmosferica, un marchio di fabbrica dello stile maturo di Bellini, che porta un senso di calma e continuità tra le figure sacre e il mondo esterno.

Rispetto alle rappresentazioni più scultoree e drammatiche dei santi di Andrea Mantegna, l'approccio di Bellini è di dolce armonia, le figure unite dalla luce dorata che avvolge le loro forme. Il successivo percorso di questo dipinto è avvolto in una certa incertezza, come spesso accade con le opere di questo periodo. Sebbene il patrono originale non sia registrato, lo stile e l'iconografia del dipinto lo collocano saldamente nella fase iniziale della lunga carriera di Bellini, prima dei suoi altari più grandiosi per le chiese veneziane.

Nel corso dei secoli, Madonna e Bambino con San Pietro e San Sebastiano è passata attraverso collezioni private, sopravvivendo ai turbolenti cambiamenti di gusto e fortuna che hanno visto molte opere rinascimentali disperse in tutta Europa. Oggi è riconosciuta come un importante esempio della prima maestria di Bellini, che unisce l'intimità devozionale del Quattrocento con il colore luminoso e l'atmosfera che avrebbero definito il Rinascimento veneziano.