No final da década de 1470 e início da década de 1480, Giovanni Bellini estava no centro de uma revolução silenciosa na pintura veneziana, e obras como Madona e Criança com São Pedro e São Sebastião capturam esse ponto de virada. Esta pintura pertence a um grupo dos chamados retábulos de "sacra conversazione" de Bellini, onde santos de diferentes épocas são reunidos em um único espaço unificado, uma inovação que moldaria a arte veneziana por décadas. A localização original da pintura se perdeu na história, mas sua composição e escala sugerem que foi feita para devoção privada, provavelmente encomendada por um veneziano rico que desejava invocar a proteção da Igreja (através de São Pedro) e a cura da peste (através de São Sebastião).

Bellini escolhe um momento de serena intimidade: a Madonna, entronizada e luminosa, apoia suavemente o Menino Cristo, cujo olhar encontra o do espectador com uma gravidade silenciosa. À sua esquerda está São Pedro, identificável por suas chaves, símbolos de sua autoridade como o porteiro do Céu, enquanto à sua direita aparece o jovem, quase andrógino, São Sebastião, seu corpo marcado pelas flechas de seu martírio, mas de pé, vivo e ereto. A paisagem atrás deles se abre para uma suave distância atmosférica, uma característica do estilo maduro de Bellini, que traz uma sensação de calma e continuidade entre as figuras sagradas e o mundo exterior.

Comparado às representações mais esculturais e dramáticas de santos de Andrea Mantegna, a abordagem de Bellini é de suave harmonia, as figuras unidas pela luz dourada que banha suas formas. A jornada subsequente desta pintura está envolta em alguma incerteza, como é comum com obras desse período. Embora o patrono original não esteja registrado, o estilo e a iconografia da pintura a colocam firmemente na fase inicial da longa carreira de Bellini, antes de seus retábulos mais grandiosos para as igrejas venezianas.

Ao longo dos séculos, Madona e Criança com São Pedro e São Sebastião passou por coleções privadas, sobrevivendo às turbulentas mudanças de gosto e fortuna que viram muitas obras renascentistas espalhadas pela Europa. Hoje, é reconhecida como um importante exemplo do domínio inicial de Bellini, unindo a intimidade devocional do Quattrocento com a cor luminosa e a atmosfera que definiriam o Renascimento veneziano.