Nessun altro pittore rinascimentale è tornato così spesso al motivo della Madonna con un melograno come Sandro Botticelli. Almeno cinque versioni di Vergine e Bambino con un Melograno sono attribuite alla sua mano o al suo laboratorio, ognuna leggermente distinta, suggerendo sia la popolarità dell'immagine sia le richieste dei mecenati fiorentini intorno al 1500. Questo particolare dipinto si distingue per l'intimità delicata tra madre e figlio e per il frutto stesso, un simbolo così carico di significato che ha attirato l'attenzione di amanti dell'arte e collezionisti per secoli. Al centro, la Vergine Maria tiene in braccio il bambino Gesù, che stringe un melograno aperto nella sua piccola mano.

Nella iconografia cristiana, i semi del melograno rappresentano sia l'unità della Chiesa sia la promessa di resurrezione; il suo succo rosso è una tranquilla premonizione della Passione di Cristo. La Maria di Botticelli guarda verso il basso, i suoi occhi pesanti di premonizione, mentre il Bambino Cristo incontra lo sguardo dello spettatore, come se ci invitasse a condividere il mistero. La dolce luce dorata e il delicato gioco delle mani ricordano le tenere Madonne di Fra Filippo Lippi, maestro di Botticelli, ma la chiarezza e il ritmo della linea sono inconfondibilmente di Botticelli. Le origini precise di questo dipinto sono incerte, come spesso accade con le opere devozionali di Botticelli.

Probabilmente è emerso dal suo laboratorio a Firenze intorno al 1500, in un periodo in cui le immagini private della Madonna erano molto richieste dall'élite della città. Nel corso dei secoli, versioni di questa composizione sono passate tra le mani di collezionisti europei, a volte mal attribuite o confuse tra loro. Oggi, Vergine e Bambino con un Melograno è riconosciuto come un punto di riferimento dello stile tardivo di Botticelli, catturando sia l'intensità spirituale che l'eleganza raffinata che definiscono il suo posto nel canone del Rinascimento italiano.