В редком шаге для своего испанского периода Эль Греко написал более одной версии Святой Семьи, но Святая Семья с Святой Анной выделяется своей интимной, почти мистической композицией фигур. В отличие от формальных алтарных образов своих современников, это произведение вовлекает зрителя в частный семейный круг, композиция настолько впечатляющая, что поздние художники — включая Франсиско де Сурбарана — снова и снова обращались к ее необычной структуре. Происхождение картины не совсем ясно, но ее отличительный стиль и присутствие Святой Анны, матери Девы, предполагают, что она была предназначена для частного поклонения, а не для грандиозного церковного заказа. Здесь Эль Греко запечатлевает момент тихого откровения: младенец Христос, на руках у Девы Марии, тянется к Святой Анне, в то время как Иосиф защищающе наблюдает сзади.

Удлиненные тела и закрученные драпировки, характерные для позднего маньеризма Эль Греко, усиливают духовное напряжение. Жест Святой Анны — ее рука нежно направляет Христова ребенка — сигнализирует о ее роли как хранительницы судьбы Святой Семьи. Свет льется из верхнего левого угла, освещая лица и руки, и отбрасывая фон в тень, что привлекает взгляд к центральному треугольнику любви и родства.

В сравнении с Мадонной с младенцем и Святой Анной Леонардо да Винчи, фигуры Эль Греко кажутся парящими, менее привязанными к земному пространству, их формы формируются верой так же, как и плотью. Точная судьба этой картины в истории неясна, так как записи из мастерской Эль Греко в Толедо неполны. Вероятно, она осталась в Испании, переходя из частных рук в публичную коллекцию. Сегодня она признана ключевым произведением зрелого периода художника, когда его уникальное видение было полностью сформировано, а его репутация в Толедо была надежной.

Яркие цвета, выразительные формы и духовная интенсивность этой картины отмечают ее как поворотный момент в испанском искусстве, соединяющий мистическую fervor контрреформации с личным поклонением зрителей. Ее выживание и значимость сегодня являются свидетельством стойкого увлечения уникальным подходом Эль Греко к священным темам.