In einem seltenen Schritt aus seiner spanischen Periode malte El Greco mehr als eine Version der Heiligen Familie, aber Heilige Familie mit der Heiligen Anna hebt sich durch ihre intime, fast mystische Anordnung der Figuren ab. Im Gegensatz zu den formalen Altären seiner Zeitgenossen zieht dieses Werk den Betrachter in einen privaten Familienkreis, eine Komposition, die so beeindruckend ist, dass spätere Künstler — darunter Francisco de Zurbarán — ihre ungewöhnliche Struktur wieder aufgreifen würden. Die Ursprünge des Gemäldes sind nicht ganz klar, aber sein markanter Stil und die Präsenz der Heiligen Anna, der Mutter der Jungfrau, deuten darauf hin, dass es für einen privaten Andachtsraum gedacht war, anstatt für einen großen Kirchenauftrag. Hier fängt El Greco einen Moment ruhiger Offenbarung ein: Das Jesuskind, von der Jungfrau Maria gehalten, streckt sich nach der Heiligen Anna aus, während Joseph schützend von hinten zusieht.

Die verlängerten Körper und die wirbelnden Drapierungen, Merkmale des späten Manierismus-Stils von El Greco, verstärken die spirituelle Spannung. Die Geste der Heiligen Anna — ihre Hand, die sanft das Christkind führt — signalisiert ihre Rolle als Hüterin des Schicksals der Heiligen Familie. Licht strömt von oben links herein, beleuchtet die Gesichter und Hände und wirft den Hintergrund in Schatten, ein Mittel, das den Blick auf das zentrale Dreieck von Liebe und Abstammung lenkt.

Im Vergleich zu Leonardo da Vincis Die Jungfrau und das Kind mit der Heiligen Anna scheinen El Grecos Figuren zu schweben, weniger im irdischen Raum verankert, ihre Formen von Glauben ebenso wie von Fleisch geformt. Der genaue Weg dieses Gemäldes durch die Geschichte ist ungewiss, da die Aufzeichnungen aus El Grecos Werkstatt in Toledo unvollständig sind. Es ist wahrscheinlich, dass es in Spanien blieb und durch private Hände ging, bevor es in eine öffentliche Sammlung gelangte. Heute wird es als ein Schlüsselwerk aus der reifen Periode des Künstlers anerkannt, als seine einzigartige Vision vollständig ausgeprägt war und sein Ruf in Toledo gesichert war.

Die kräftigen Farben des Gemäldes, die ausdrucksvollen Formen und die spirituelle Intensität kennzeichnen es als einen Wendepunkt in der spanischen Kunst, der die mystische Leidenschaft der Gegenreformation mit der persönlichen Hingabe seiner Betrachter verbindet. Ihr Überleben und ihre Prominenz heute sind ein Zeugnis für die anhaltende Faszination für El Grecos einzigartigen Ansatz zu heiligen Themen.