Dans un mouvement rare de sa période espagnole, El Greco a peint plus d'une version de la Sainte Famille, mais Sainte Famille avec Sainte Anne se distingue par son agencement intime, presque mystique, des figures. Contrairement aux retables formels de ses contemporains, cette œuvre attire le spectateur dans un cercle familial privé, une composition si frappante que des artistes ultérieurs — y compris Francisco de Zurbarán — reviendraient sur sa structure inhabituelle. Les origines de la peinture ne sont pas entièrement claires, mais son style distinctif et la présence de Sainte Anne, la mère de la Vierge, suggèrent qu'elle était destinée à un cadre dévotionnel privé, plutôt qu'à une commande pour une grande église. Ici, El Greco capture un moment de révélation tranquille : le Christ enfant, bercé par la Vierge Marie, tend la main vers Sainte Anne, tandis que Joseph observe protecteur depuis l'arrière.

Les corps allongés et les drapés tourbillonnants, caractéristiques du style maniériste tardif de El Greco, accentuent la tension spirituelle. Le geste de Sainte Anne — sa main guidant doucement l'Enfant Christ — signale son rôle de gardienne du destin de la Sainte Famille. La lumière pénètre par le coin supérieur gauche, illuminant les visages et les mains, et plongeant l'arrière-plan dans l'ombre, un dispositif qui attire le regard vers le triangle central d'amour et de lignée.

Comparées à La Vierge et l'Enfant avec Sainte Anne de Leonardo da Vinci, les figures de El Greco semblent flotter, moins ancrées dans l'espace terrestre, leurs formes façonnées autant par la foi que par la chair. Le parcours précis de cette peinture à travers l'histoire est incertain, car les archives de l'atelier de El Greco à Tolède sont incomplètes. Elle a probablement demeuré en Espagne, passant par des mains privées avant d'entrer dans une collection publique. Aujourd'hui, elle est reconnue comme une œuvre clé de la période mature de l'artiste, lorsque sa vision unique était pleinement formée et sa réputation à Tolède assurée.

Les couleurs audacieuses de la peinture, les formes expressives et l'intensité spirituelle en font un tournant dans l'art espagnol, reliant le fervor mystique de la Contre-Réforme à la dévotion personnelle de ses spectateurs. Sa survie et sa proéminence aujourd'hui témoignent de la fascination durable pour l'approche singulière de El Greco envers les sujets sacrés.