Em um movimento raro de seu período espanhol, El Greco pintou mais de uma versão da Sagrada Família, mas Sagrada Família com Santa Ana se destaca por sua disposição íntima, quase mística, das figuras. Ao contrário dos formais altares de seus contemporâneos, esta obra atrai o espectador para um círculo familiar privado, uma composição tão impressionante que artistas posteriores — incluindo Francisco de Zurbarán — revisitariam sua estrutura incomum. As origens da pintura não são totalmente claras, mas seu estilo distinto e a presença de Santa Ana, a mãe da Virgem, sugerem que foi destinada a um ambiente devocional privado, em vez de um grande comissionamento de igreja. Aqui, El Greco captura um momento de revelação tranquila: o menino Cristo, embalado pela Virgem Maria, estende a mão para Santa Ana, enquanto José observa protetivamente de trás.

Os corpos alongados e a drapeada em espiral, marcas do tardio estilo maneirista de El Greco, aumentam a tensão espiritual. O gesto de Santa Ana — sua mão guiando suavemente o Menino Cristo — sinaliza seu papel como guardiã do destino da Sagrada Família. A luz entra pela parte superior esquerda, iluminando os rostos e as mãos, e lançando o fundo em sombras, um recurso que direciona o olhar para o triângulo central de amor e linhagem.

Comparadas a A Virgem e o Menino com Santa Ana de Leonardo da Vinci, as figuras de El Greco parecem flutuar, menos ancoradas no espaço terreno, suas formas moldadas tanto pela fé quanto pela carne. A jornada precisa desta pintura através da história é incerta, uma vez que os registros da oficina de El Greco em Toledo são incompletos. É provável que tenha permanecido na Espanha, passando por mãos privadas antes de entrar em uma coleção pública. Hoje, é reconhecida como uma obra-chave do período maduro do artista, quando sua visão única estava plenamente formada e sua reputação em Toledo era segura.

As cores ousadas da pintura, as formas expressivas e a intensidade espiritual a marcam como um ponto de virada na arte espanhola, unindo o fervor místico da Contra-Reforma com a devoção pessoal de seus espectadores. Sua sobrevivência e proeminência hoje são um testemunho da fascinação duradoura pelo enfoque singular de El Greco em temas sagrados.