Als Raphael 1518 Porträt von Leo X malte, hielt er nicht nur einen Papst fest—er dokumentierte einen Moment außergewöhnlicher Spannung im Vatikan. Leo X, geboren Giovanni de’ Medici, sah sich dem aufkommenden Sturm der Reformation von Martin Luther gegenüber, die nur ein Jahr zuvor, 1517, ausgebrochen war. Das Gemälde wurde für einen privaten Raum in Auftrag gegeben, nicht für eine öffentliche Ausstellung, und seine üppigen Details und psychologische Intensität zogen sofortige Aufmerksamkeit auf sich.

Giorgio Vasari, der Jahrzehnte später schrieb, staunte darüber, wie Raphael „das Fleisch so natürlich darstellte, dass man es zu berühren glaubte.“ Der Realismus des Porträts war so überzeugend, dass es der Legende nach einmal im schwachen Kerzenlicht von einem Besucher mit dem Papst selbst verwechselt wurde. Im Zentrum der Komposition sitzt Leo X zwischen zwei Kardinälen, seine Hände ruhen auf einer schweren illuminierten Bibel und einer Lupe—ein subtiler Hinweis auf seinen Ruf als Gelehrter und Mäzen der Künste. Der Blick des Papstes ist misstrauisch, sein fleischiges Gesicht wird mit fast brutaler Ehrlichkeit dargestellt, im krassen Gegensatz zu den idealisierten Päpsten früherer Renaissanceporträts. Der reiche scharlachrote Samt seines Gewandes leuchtet vor dem dunklen Hintergrund, während der Glanz des Goldes an der Glocke und die filigrane Silberarbeit der Buchverschlüsse auf den enormen Reichtum der Familie Medici hinweisen.

Im Gegensatz zur majestätischen Ruhe von Tizians päpstlichen Porträts wählt Raphael eine Atmosphäre privater Unruhe, die die Lasten der Macht und den Schatten der Krise andeutet. Nach seiner Vollendung blieb Porträt von Leo X in den Sammlungen der Familie Medici, bevor es durch Florenz in die Uffizien gelangte, wo es bis heute hängt. Die Zuschreibung des Gemäldes wurde im 18. Jahrhundert kurzzeitig in Frage gestellt, aber technische Analysen und stilistische Vergleiche haben es als authentisches Werk von Raphael und seiner Werkstatt bestätigt.

Nahe dem Ende des Lebens des Künstlers geschaffen, steht es als Zeugnis seines sich entwickelnden Stils—der psychologische Einsicht mit der Pracht verbindet, die von der päpstlichen Porträtkunst erwartet wird. Heute wird es als eines der eindringlichsten Bilder päpstlicher Autorität in der Renaissancekunst anerkannt.