Als die Pest 1624 durch Palermo fegte, wurden die verzweifelten Gebete der Stadt mit der Wiederentdeckung der Reliquien der Heiligen Rosalia, einer lokalen Eremitin, erhört. Dieses Wunder löste eine Welle der Hingabe aus, die ganz Europa erfasste und Künstler wie Anthony van Dyck inspirierte, mehrere Bilder der Heiligen zu schaffen. Van Dycks Zeit in Palermo fiel mit dem Höhepunkt der Epidemie zusammen, und seine Darstellungen von Rosalia—oft hastig für dankbare Mäzene gemalt—wurden ikonisch.

Obwohl mehrere Versionen existieren, fängt jede eine Mischung aus lokalem Glauben und barocker Dramatik ein, die diese Werke besonders begehrt machte. In Santa Rosalía von Palermo erscheint die Heilige im Moment der göttlichen Fürsprache: Ihr Blick hebt sich gen Himmel, die Hände an ihre Brust gepresst, als ob sie um Gnade für ihre Stadt fleht. Der Maler taucht ihr Gesicht in goldenes Licht und isoliert sie vor einem dunklen, stürmischen Hintergrund—eine visuelle Metapher für die Hoffnung, die die Verzweiflung durchdringt. Die Rosenkrone auf ihrer Stirn und der Schädel an ihrer Seite erinnern an ihr Leben in Buße und ihre Rolle als Beschützerin von Palermo.

Im Gegensatz zu den ätherischen Heiligen von Guido Reni wirkt Van Dycks Rosalia gegenwärtig, ihre Menschlichkeit wird durch die zitternde Emotion in ihren Augen und die greifbaren Texturen ihrer Gewänder verstärkt. Der genaue Weg dieser speziellen Version ist unklar, da Van Dycks Palermo-Gemälde oft kurz nach ihrer Entstehung unter lokalen Kirchen und privaten Sammlern verteilt wurden. Einige wurden als Dankeszeichen oder als Andachtsbilder während späterer Ausbrüche ins Ausland geschickt. Heute sind Werke aus dieser Serie in Sammlungen von Palermo bis Madrid zu finden, und das eigene Santa Rosalía von Palermo des Prado steht als Zeugnis für Van Dycks kurze, aber intensive sizilianische Periode.

Das Gemälde markiert einen Wendepunkt in seiner Karriere, an dem die Dringlichkeit lokaler Ereignisse und die Anforderungen des Glaubens seinen Stil in etwas sowohl Unmittelbares als auch Dauerhaftes formten.