Quando la peste colpì Palermo nel 1624, le disperate preghiere della città furono esaudite con la riscoperta delle reliquie di Santa Rosalia, un'eremita locale. Questo miracolo scatenò un'ondata di devozione che si diffuse in tutta Europa, ispirando artisti come Anthony van Dyck a creare molteplici immagini della santa. Il periodo di Van Dyck a Palermo coincise con l'apice dell'epidemia, e le sue rappresentazioni di Rosalia—spesso dipinte in fretta per mecenati riconoscenti—diventarono iconiche.

Sebbene esistano diverse versioni, ognuna cattura una miscela di fede locale e dramma barocco che rese queste opere particolarmente ambite. In Santa Rosalía di Palermo, la santa appare nel momento dell'intercessione divina: il suo sguardo si alza verso il cielo, le mani premute sul petto, come se supplicasse misericordia per la sua città. Il pittore bagna il suo volto in una luce dorata, isolandola su uno sfondo scuro e tempestoso—una metafora visiva della speranza che attraversa la disperazione. La corona di rose sulla sua fronte e il teschio al suo fianco ricordano la sua vita di penitenza e il suo ruolo di protettrice di Palermo.

A differenza dei santi più eterei di Guido Reni, la Rosalia di Van Dyck sembra presente, la sua umanità accentuata dall'emozione tremolante nei suoi occhi e dalle texture tangibili dei suoi abiti. Il percorso preciso di questa particolare versione non è chiaro, poiché i dipinti di Van Dyck a Palermo furono spesso disperso tra chiese locali e collezionisti privati poco dopo la loro creazione. Alcuni furono inviati all'estero come segni di gratitudine o come immagini devozionali durante focolai successivi. Oggi, opere di questa serie si trovano in collezioni da Palermo a Madrid, e la propria Santa Rosalía di Palermo del Prado si erge come un testimone del breve ma intenso periodo siciliano di Van Dyck.

Il dipinto segna un punto di svolta nella sua carriera, dove l'urgenza degli eventi locali e le esigenze della fede plasmarono il suo stile in qualcosa di immediato e duraturo.