Cuando la peste arrasó Palermo en 1624, las desesperadas oraciones de la ciudad fueron respondidas con el redescubrimiento de las reliquias de Santa Rosalía, una ermitaña local. Este milagro desató una ola de devoción que se extendió por toda Europa, inspirando a artistas como Anthony van Dyck a crear múltiples imágenes de la santa. El tiempo de Van Dyck en Palermo coincidió con el apogeo de la epidemia, y sus representaciones de Rosalía—frecuentemente pintadas con prisa para agradecidos mecenas—se convirtieron en icónicas.

Aunque existen varias versiones, cada una captura una mezcla de fe local y drama barroco que hizo que estas obras fueran especialmente codiciadas. En Santa Rosalía de Palermo, la santa aparece en el momento de la intercesión divina: su mirada se eleva hacia el cielo, con las manos presionadas contra su pecho, como si suplicara misericordia en nombre de su ciudad. El pintor baña su rostro en una luz dorada, aislándola contra un oscuro y tormentoso fondo—una metáfora visual de la esperanza que atraviesa la desesperación. La corona de rosas en su frente y el cráneo a su lado recuerdan su vida de penitencia y su papel como protectora de Palermo.

A diferencia de los santos más etéreos de Guido Reni, la Rosalía de Van Dyck se siente presente, su humanidad acentuada por la emoción temblorosa en sus ojos y las texturas tangibles de sus vestiduras. El recorrido preciso de esta versión en particular no está claro, ya que las pinturas de Van Dyck en Palermo a menudo se dispersaron entre iglesias locales y coleccionistas privados poco después de su creación. Algunas fueron enviadas al extranjero como símbolos de gratitud o como imágenes devocionales durante brotes posteriores. Hoy en día, obras de esta serie se encuentran en colecciones desde Palermo hasta Madrid, y la propia Santa Rosalía de Palermo del Prado se erige como un testimonio del breve pero intenso período siciliano de Van Dyck.

La pintura marca un punto de inflexión en su carrera, donde la urgencia de los eventos locales y las demandas de la fe moldearon su estilo en algo tanto inmediato como perdurable.