Une femme est assise devant un paysage lointain et onirique, les mains doucement repliées sur un accoudoir, son regard croisant celui du spectateur avec un sourire subtil et ambigu. La figure est traditionnellement identifiée comme Lisa del Giocondo, une noble florentine, dont le portrait a été commandé pour la nouvelle maison de sa famille et pour célébrer la naissance d'un fils. Leonardo da Vinci a commencé à travailler sur la Mona Lisa à Florence entre 1503 et 1505, peignant à l'huile sur un panneau de peuplier.

L'arrière-plan atmosphérique de la composition, les formes doucement modelées et l'expression énigmatique sont devenus des caractéristiques emblématiques du portrait de la Renaissance Italienne. La peinture est restée avec Leonardo jusqu'à sa mort et a été acquise plus tard par le roi François Ier de France.