Quando El Greco pintou São João Batista e São Francisco de Assis por volta de 1600, ele reuniu dois santos que nunca se encontraram em vida, mas cuja combinação era um tema favorito na arte devocional espanhola da época. A razão para essa associação incomum continua a ser objeto de debate entre os estudiosos: alguns sugerem que foi uma resposta à ênfase da Contra-Reforma na penitência e na renovação espiritual, personificadas por ambas as figuras. Outros apontam para a popularidade do patrocínio franciscano em Toledo, onde El Greco estava ativo.

Embora existam várias versões desta composição, cada uma revela sutis diferenças, insinuando a visão em evolução do artista e as demandas de seus patronos. A pintura captura um momento de comunhão espiritual em vez de um drama narrativo: São João, com cabelo selvagem e vestido com pele de camelo, gesticula em direção ao Cordeiro de Deus, seu atributo tradicional, enquanto São Francisco, em hábito humilde, olha para cima em contemplação. A luz intensa, quase sobrenatural, isola as figuras contra um fundo tempestuoso, intensificando seu senso de presença sobrenatural. As formas alongadas e as mãos expressivas são marcas registradas de El Greco, que se desvia do realismo mais terrenal dos santos de, por exemplo, Caravaggio.

A cruz segurada por João e os estigmas visíveis nas mãos de Francisco não são apenas identificadores, mas símbolos de sacrifício e redenção, convidando o espectador à visão interna dos santos. As origens exatas desta versão em particular são incertas, uma vez que os registros de sua propriedade inicial não sobreviveram. O que é certo é que, no início do século XVII, pinturas como esta eram muito procuradas por igrejas espanholas e colecionadores privados, ansiosos por obras que inspirassem devoção. El Greco pintou vários tratamentos desses santos em sua oficina em Toledo, cada um refletindo seu estilo maduro, marcado por cores ousadas, iluminação dramática e intensidade espiritual.

Hoje, São João Batista e São Francisco de Assis se destaca como um testemunho da única síntese de El Greco entre a cor veneziana, a iconografia bizantina e o misticismo espanhol, unindo mundos tanto artísticos quanto espirituais.