In der Mitte des 17. Jahrhunderts wurde Bartolomé Estebán Murillo in Sevilla für seine tief emotionalen religiösen Gemälde bekannt, und Der heilige Franziskus von Assisi im Gebet gehört zu den frühesten Werken, die seinen Ruf begründeten. Es wird angenommen, dass Murillo dieses Bild um 1645 malte, zu einer Zeit, als die Stadt von der Pest und religiösem Eifer ergriffen war.

Das Thema, der heilige Franziskus, war in Spanien besonders geliebt, und Murillos Interpretation wurde so bewundert, dass er mehrmals während seiner Karriere darauf zurückkam. Die Beliebtheit des Gemäldes zeigt sich in der Anzahl der Kopien und Varianten, die in seiner Werkstatt und von späteren Anhängern produziert wurden. Hier fängt Murillo den heiligen Franziskus in einem Moment der einsamen Andacht ein, kniend in einer felsigen Landschaft, mit gefalteten Händen und den Augen, die in ekstatischer Aufmerksamkeit auf eine unsichtbare Präsenz gerichtet sind. Das raue Habit des Heiligen und der einfache Schädel an seiner Seite rufen Demut und die Kontemplation der Sterblichkeit hervor, während der Lichtstrahl, der sein Gesicht erleuchtet, göttliche Gnade suggeriert.

Im Gegensatz zu den dramatischen Ekstasen, die von Caravaggio oder Zurbarán gemalt wurden, ist Murillos Franziskus sanft und nach innen gekehrt, sein Ausdruck von stiller Ehrfurcht statt von Qual durchdrungen. Dieser sanftere Ansatz, kombiniert mit der warmen, erdigen Farbpalette, lädt den Betrachter in den privaten Dialog des Heiligen mit Gott ein. Der ursprüngliche Auftrag für dieses Gemälde ist nicht dokumentiert, aber Werke dieser Art wurden oft für Franziskanerklöster oder für die private Andacht in den frommen Haushalten Sevillas geschaffen. Im Laufe der Jahrhunderte wurde Der heilige Franziskus von Assisi im Gebet Murillos früher Periode zugeschrieben, als er den zarten, humanisierten Stil entwickelte, der seine späteren religiösen Szenen prägen sollte.

Die Reise des Gemäldes durch Sammlungen ist nicht vollständig nachverfolgt, aber heute wird es als ein Schlüsselbeispiel für die spanische Barock-Spiritualität anerkannt und bleibt ein Bezugspunkt für das Verständnis von Murillos einzigartigem Beitrag zur religiösen Kunst.