No meio do século XVII, Bartolomé Estebán Murillo tornou-se renomado em Sevilha por suas profundas e emocionais pinturas religiosas, e São Francisco de Assis em Oração está entre as primeiras obras que estabeleceram sua reputação. Acredita-se que Murillo pintou esta imagem por volta de 1645, em um momento em que a cidade estava assolada pela peste e pelo fervor religioso. O tema, São Francisco, era especialmente querido na Espanha, e a interpretação de Murillo foi tão admirada que ele retornaria a ela várias vezes ao longo de sua carreira.

A popularidade da pintura é atestada pelo número de cópias e variantes produzidas em seu ateliê e por seguidores posteriores. Aqui, Murillo captura São Francisco em um momento de devoção solitária, ajoelhado em uma paisagem rochosa, com as mãos unidas e os olhos levantados em atenção extasiada a uma presença invisível. O hábito áspero do santo e o simples crânio ao seu lado evocam humildade e a contemplação da mortalidade, enquanto o feixe de luz que ilumina seu rosto sugere graça divina. Ao contrário das dramáticas êxtases pintadas por Caravaggio ou Zurbarán, o Francisco de Murillo é suave e introspectivo, sua expressão impregnada de uma admiração silenciosa em vez de agonia.

Essa abordagem mais suave, combinada com a paleta terrosa e quente, convida o espectador ao diálogo privado do santo com Deus. A comissão original para esta pintura não está documentada, mas obras desse tipo eram frequentemente criadas para mosteiros franciscanos ou para devoção privada nas casas piedosas de Sevilha. Ao longo dos séculos, São Francisco de Assis em Oração foi atribuído ao período inicial de Murillo, quando ele estava desenvolvendo o estilo terno e humanizado que definiria suas cenas religiosas posteriores. A jornada da pintura através das coleções não está totalmente traçada, mas hoje é reconhecida como um exemplo chave da espiritualidade espanhola do Barroco, e continua sendo um marco para entender a contribuição única de Murillo à arte religiosa.