A metà del XVII secolo, Bartolomé Estebán Murillo divenne famoso a Siviglia per i suoi dipinti religiosi profondamente emotivi, e San Francesco d'Assisi in preghiera è tra le prime opere che hanno stabilito la sua reputazione. Si crede che Murillo abbia dipinto questa immagine intorno al 1645, in un periodo in cui la città era colpita dalla peste e dal fervore religioso. Il soggetto, San Francesco, era particolarmente amato in Spagna, e l'interpretazione di Murillo fu così ammirata che vi tornò più volte nel corso della sua carriera.

La popolarità del dipinto è attestata dal numero di copie e varianti prodotte nel suo laboratorio e da seguaci successivi. Qui, Murillo cattura San Francesco in un momento di devozione solitaria, inginocchiato in un paesaggio roccioso, con le mani giunte e gli occhi alzati in estasi verso una presenza invisibile. L'abito ruvido del santo e il semplice teschio al suo fianco evocano umiltà e contemplazione della mortalità, mentre il raggio di luce che illumina il suo volto suggerisce grazia divina. A differenza delle drammatiche estasi dipinte da Caravaggio o Zurbarán, il Francesco di Murillo è gentile e introspettivo, la sua espressione pervasa da un'ammirazione silenziosa piuttosto che da agonia.

Questo approccio più morbido, unito alla calda palette terrosa, invita lo spettatore al dialogo privato del santo con Dio. La commissione originale per questo dipinto non è documentata, ma opere di questo tipo venivano spesso create per monasteri francescani o per la devozione privata nelle case pie di Siviglia. Nel corso dei secoli, San Francesco d'Assisi in preghiera è stato attribuito al periodo iniziale di Murillo, quando stava sviluppando lo stile tenero e umanizzato che avrebbe definito le sue scene religiose successive. Il percorso del dipinto attraverso le collezioni non è completamente tracciato, ma oggi è riconosciuto come un esempio chiave della spiritualità spagnola del Barocco, e rimane un punto di riferimento per comprendere il contributo unico di Murillo all'arte religiosa.