Varias figuras bajan el cuerpo sin vida de Jesucristo de la cruz, su pálido cuerpo sostenido por un lienzo blanco mientras los dolientes se reúnen abajo, con rostros marcados por el duelo y la devoción. Una mujer arrodillada en primer plano se inclina para recibir a Cristo, su gesto llama la atención sobre el centro emocional de la escena. El Descenso de la Cruz fue encargado para la capilla privada de Eleonora de’ Medici Gonzaga, duquesa de Mantua, y su composición refleja su presencia simbólica como la mujer arrodillada que recibe el cuerpo de Cristo, vinculando la escena a la Eucaristía.

Esta obra fue la primera gran comisión de Rubens y permaneció relativamente desconocida hasta que fue redescubierta en 2001 por el historiador del arte Justus Müller-Hofstede. El enfoque de Rubens aquí se aparta de las tradiciones anteriores, ofreciendo una nueva perspectiva sobre el tema que volvería a visitar en obras posteriores, incluido el tríptico en Amberes y pinturas en Lille, San Petersburgo y Arras.