Diverse figure abbassano il corpo senza vita di Gesù Cristo dalla croce, la sua forma pallida sostenuta da un drappo bianco mentre i lutti si radunano sotto, i loro volti segnati dal dolore e dalla devozione. Una donna inginocchiata in primo piano si china per ricevere Cristo, il suo gesto attira l'attenzione sul centro emotivo della scena. La Discesa dalla Croce fu commissionata per la cappella privata di Eleonora de’ Medici Gonzaga, duchessa di Mantova, e la sua composizione riflette la sua presenza simbolica come la donna inginocchiata che riceve il corpo di Cristo, collegando la scena all'Eucaristia.

Quest'opera fu la prima grande commissione di Rubens e rimase relativamente sconosciuta fino a quando non fu riscoperta nel 2001 dallo storico dell'arte Justus Müller-Hofstede. L'approccio di Rubens qui si distacca dalle tradizioni precedenti, offrendo una nuova prospettiva sul soggetto che avrebbe ripreso in opere successive, incluso il trittico ad Anversa e dipinti a Lille, San Pietroburgo e Arras.