Plusieurs figures descendent le corps sans vie de Jésus-Christ de la croix, sa forme pâle soutenue par un drap blanc tandis que des personnes en deuil se rassemblent en dessous, leurs visages marqués par la tristesse et la dévotion. Une femme à genoux au premier plan tend les bras pour recevoir le Christ, son geste attirant l'attention sur le centre émotionnel de la scène. La Descente de la Croix a été commandée pour la chapelle privée d'Éléonore de' Medici Gonzaga, duchesse de Mantoue, et sa composition reflète sa présence symbolique en tant que femme à genoux qui reçoit le corps du Christ, liant la scène à l'Eucharistie.

Cette œuvre fut la première grande commande de Rubens et resta relativement inconnue jusqu'à sa redécouverte en 2001 par l'historien de l'art Justus Müller-Hofstede. L'approche de Rubens ici s'écarte des traditions antérieures, offrant une nouvelle perspective sur le sujet qu'il revisiterait dans des œuvres ultérieures, y compris le triptyque à Anvers et des peintures à Lille, Saint-Pétersbourg et Arras.