À la fin du XVIe siècle, El Greco a peint plusieurs versions de Saint François d'Assise et Frère Léon Méditant sur la Mort, un sujet qui l'a fasciné tout au long de sa carrière. La répétition de ce thème, avec des variations subtiles dans la composition et l'humeur, a conduit les chercheurs à débattre de la version qui est venue en premier et de savoir si elles ont été réalisées pour la dévotion privée ou pour des mécènes monastiques. Cette peinture en particulier, datée de 1585, se distingue par son approche intime de la mortalité, un thème qui a profondément résonné en Espagne pendant la Contre-Réforme, lorsque les rappels de la mort et de l'au-delà étaient centraux dans la pratique religieuse. Au cœur de la scène, El Greco capture Saint François et son compagnon dévoué Frère Léon dans un moment de contemplation silencieuse devant un crâne, un symbole ancien de la mort et de la nature éphémère de la vie terrestre.

François, enveloppé dans son habit rugueux, regarde vers le bas, ses mains délicatement enroulées autour du crâne, tandis que Léon est à genoux à ses côtés dans une humble prière. Les formes allongées et la lumière vacillante, marques de fabrique du style de El Greco, intensifient le sentiment d'intensité spirituelle. Contrairement à l'approche sereine et presque décorative des peintures ultérieures de Saint François par Zurbarán, les figures de El Greco semblent agitées, leur tourment intérieur reflété dans le drapé tourbillonnant et le paysage ombragé. La provenance précoce de cette version reste incertaine, comme c'est souvent le cas avec les œuvres dévotionnelles de El Greco, qui étaient souvent produites pour des collectionneurs privés ou de petites chapelles plutôt que pour de grandes commandes publiques.

Au fil des siècles, la peinture a été attribuée à plusieurs mains au sein de l'atelier de El Greco, mais l'analyse technique soutient son origine dans la main du maître, probablement durant sa période prolifique à Tolède. Aujourd'hui, elle est reconnue comme un exemple clé de la vision unique de El Greco, reliant le mysticisme de la spiritualité espagnole à l'énergie expressive de la fin de la Renaissance. Son parcours de l'Espagne du XVIe siècle au musée moderne souligne le pouvoir durable de son sujet méditatif.