Poche storie dell'antica Roma hanno risuonato con tanta forza nell'arte occidentale quanto la tragedia di Lucrezia, il cui destino nel 509 a.C. scatenò la caduta della monarchia romana. In Lucrezia e suo marito Lucio Tarquinio Collatino, Tiziano scelse un momento di devastazione privata che presto avrebbe acceso una rivoluzione.

Il soggetto era raro nella pittura veneziana dell'epoca, e l'approccio di Tiziano — che combina dramma psicologico e sensualità — è stato così influente che artisti successivi, tra cui Rembrandt e Artemisia Gentileschi, sarebbero tornati alla storia di Lucrezia ancora e ancora. Lucrezia, una nobildonna, ha appena rivelato a suo marito Collatino la violenza subita per mano di Sesto Tarquinio, il figlio del re. Tiziano cattura l'istante carico prima del suo suicidio: Collatino le stringe il braccio, il suo viso è un misto di orrore e impotenza, mentre lo sguardo di Lucrezia è fisso, la sua mano stringe il pugnale che porrà fine alla sua vita. Il bianco dei suoi abiti e la carne esposta attirano lo sguardo sulla sua vulnerabilità, mentre lo sfondo ombreggiato isola la coppia, intensificando il focus emotivo.

A differenza di La Tragedia di Lucrezia di Botticelli, le figure di Tiziano si contorcono in agitazione, i loro corpi e volti vivono emozioni contrastanti. Le origini precise di questo dipinto sono ancora oggetto di dibattito, poiché la commissione non è documentata, ma viene generalmente datata intorno al 1515, quando Tiziano si stava affermando come il pittore principale di Venezia. La storia precoce dell'opera è oscura, tipica di molte delle scene mitologiche private di Tiziano, che spesso circolavano tra i collezionisti nel nord Italia prima di entrare nelle collezioni pubbliche. Oggi, Lucrezia e suo marito Lucio Tarquinio Collatino è apprezzata non solo per il suo potere drammatico, ma anche come un esempio precoce dello stile maturo di Tiziano, dove narrazione e psicologia si intrecciano in ricche tonalità pittoriche.