Quando Madonna con il pesce lasciò le mani di Raphael nel 1513, era destinata alla corte spagnola, un viaggio raro per un altare dell'Alto Rinascimento. Commissionata per la cappella di San Domenico a Napoli dal cardinale Giovanni Domenico De Cupis, il viaggio del dipinto da Roma al sud Italia e, infine, a Madrid, riflette l'ampiezza della fama di Raphael in tutta Europa. Il suo arrivo in Spagna fu così significativo che nel 1667 fu messo in evidenza da Antonio Palomino, che lo definì "uno dei dipinti più rari e preziosi della collezione reale." Poche opere di Raphael viaggiarono così lontano durante la sua vita. Il momento che Raphael scelse di dipingere è di rivelazione tranquilla: l'arcangelo Raffaele presenta il giovane Tobia e il suo pesce miracoloso alla Vergine e al Bambino, mentre San Girolamo osserva.

Il pesce, stretto tra le mani di Tobia, non è un semplice accessorio; allude alla guarigione della cecità di suo padre nel Libro di Tobia e al sacramento del battesimo. Il gesto orientativo dell'arcangelo e la catena che collega Tobia a Raffaele simboleggiano la protezione divina. San Girolamo, con il suo leone, ricorda allo spettatore il suo ruolo di traduttore della Vulgata, collegando l'Antico e il Nuovo Testamento.

A differenza di Andrea del Verrocchio e del suo più drammatico Tobias e l'Angelo, la composizione di Raphael è serena, con le sue figure unite da sguardi delicati e da una luce morbida. Come oggetto, Madonna con il pesce ha avuto un'esistenza ricca di storia. Dopo il suo periodo a Napoli, entrò nella collezione reale spagnola, sopravvivendo ai tumultuosi eventi dell'invasione napoleonica e rimanendo una preziosa proprietà della corona spagnola. La sua attribuzione a Raphael non ha mai vacillato seriamente, e oggi è appesa al Museo del Prado, dove è celebrata come un'opera tardiva, completata solo pochi anni prima della morte dell'artista nel 1520.

Il dipinto si erge come un testimone della capacità di Raphael di fondere teologia, narrazione e grazia, unendo i gusti italiani e spagnoli al culmine del Rinascimento.