Lorsque Madone au poisson quitta les mains de Raphael en 1513, elle était destinée à la cour espagnole, un voyage rare pour un retable de la Haute Renaissance. Commandée pour la chapelle de San Domenico à Naples par le cardinal Giovanni Domenico De Cupis, le voyage de la peinture de Rome au sud de l'Italie, puis finalement à Madrid, reflète l'ampleur de la renommée de Raphael à travers l'Europe. Son arrivée en Espagne fut si significative qu'elle fut mise en avant en 1667 par Antonio Palomino, qui la qualifia de "l'une des peintures les plus rares et les plus précieuses de la collection royale." Peu d'œuvres de Raphael ont voyagé aussi loin de son vivant. Le moment que Raphael choisit de peindre est celui d'une révélation tranquille : l'archange Raphaël présente le jeune Tobias et son poisson miraculeux à la Vierge et à l'Enfant, tandis que Saint Jérôme observe.

Le poisson, serré dans les mains de Tobias, n'est pas un simple accessoire ; il fait allusion à la guérison de la cécité de son père dans le Livre de Tobit et au sacrement du baptême. Le geste orientateur de l'archange et la chaîne reliant Tobias à Raphaël symbolisent la protection divine. Saint Jérôme, avec son lion, rappelle au spectateur son rôle de traducteur de la Vulgate, reliant l'Ancien et le Nouveau Testament.

Contrairement à Andrea del Verrocchio et son plus dramatique Tobias et l'Ange, la composition de Raphael est sereine, ses figures unies par des regards doux et une lumière tamisée. En tant qu'objet, Madone au poisson a eu une existence riche en histoires. Après son temps à Naples, elle entra dans la collection royale espagnole, survivant aux bouleversements de l'invasion napoléonienne et demeurant une possession précieuse de la couronne espagnole. Son attribution à Raphael n'a jamais sérieusement vacillé, et aujourd'hui elle est accrochée au Museo del Prado, où elle est célébrée comme une œuvre tardive, achevée seulement quelques années avant la mort de l'artiste en 1520.

La peinture se dresse comme un témoignage de la capacité de Raphael à allier théologie, narration et grâce, unissant les goûts italiens et espagnols à l'apogée de la Renaissance.