Nessuno dei dipinti di El Greco di San Francesco in meditazione è esattamente uguale all'altro, e l'artista è tornato a questo soggetto più e più volte nel corso della sua carriera, producendo almeno una dozzina di versioni conosciute. Questa fascinazione per il santo inginocchiato—il suo volto emaciato, i suoi occhi rivolti verso l'alto—ha confuso e intrigato storici dell'arte per secoli. Alcuni credono che El Greco vedesse in Francesco uno spirito affine, un outsider consumato dal desiderio spirituale e dall'esperienza visionaria.

Le variazioni ripetute suggeriscono che l'immagine fosse molto richiesta tra i mecenati spagnoli, che trovavano nell'umiltà di Francesco un modello per la propria devozione. Qui, El Greco cattura San Francesco nel preciso istante della preghiera solitaria, inginocchiato su un terreno roccioso, con le mani strette attorno a un teschio. L'abito del santo, reso con colpi di pennello rapidi e luminosi, sembra brillare contro l'oscurità, mentre il suo volto è illuminato da una luce misteriosa, quasi ultraterrena. Il teschio è un classico memento mori, un promemoria della mortalità che Francesco contempla con intensa serenità.

A differenza delle rappresentazioni drammatiche, quasi teatrali di Francesco da parte di artisti come Zurbarán, la visione di El Greco è introspettiva e inquieta, la forma allungata del santo e il drappeggio vorticoso esprimono agitazione spirituale piuttosto che calma. Le origini precise di questa particolare versione rimangono incerte—né il suo mecenate né la sua posizione originale sono documentati in modo sicuro. Come molti dei dipinti di El Greco, è probabile che sia emersa dal suo prolifico laboratorio a Toledo alla fine del XVI o all'inizio del XVII secolo, in un momento in cui le immagini di San Francesco erano particolarmente apprezzate in Spagna. Nel corso dei secoli, versioni di questo tema sono passate attraverso chiese, collezioni private e musei, a volte mal attribuite o confuse con repliche di laboratorio.

Oggi, San Francesco in meditazione si erge come un testimone sia della visione singolare di El Greco sia del potere duraturo dell'immaginario francescano nell'arte spagnola.