Nella notte del 31 dicembre 1500, Sandro Botticelli iscrisse un messaggio greco criptico in cima alla sua Natività Mistica, avvertendo che "il diavolo è libero nel mondo" e collegando il dipinto al fervore religioso turbolento che affliggeva Firenze dopo la caduta del predicatore Savonarola. Questo è l'unico dipinto che Botticelli abbia mai firmato e datato, e il suo tono apocalittico è unico nella sua opera. L'opera si distingue non solo per la sua visione inquietante, ma anche per la sua risposta diretta alle ansie del suo tempo, quando i fiorentini temevano sia una catastrofe terrena che spirituale. La scena di Botticelli si svolge nel momento della nascita di Cristo, ma non è una natività ordinaria.

Angeli in bianco e oro scendono per abbracciare i mortali, mentre demoni si contorcono e fuggono sotto la terra—un'immagine di guerra spirituale tanto quanto di celebrazione. La Vergine Maria si inginocchia in adorazione davanti al Cristo appena nato, circondata da un cerchio di angeli danzanti che tengono rami d'ulivo e corone, simboli di pace e vittoria sul peccato. A differenza dell'ordine sereno delle natività precedenti, come quelle di Fra Angelico, la composizione di Botticelli trabocca di energia urgente e simbolismo stratificato: l'oscurità della grotta, il movimento vorticoso e la mescolanza di cielo e terra parlano di una visione di speranza che emerge dal caos. Le origini di La Natività Mistica rimangono misteriose; probabilmente fu dipinta per un mecenate privato profondamente influenzato dai sermoni di Savonarola, ma non sono sopravvissuti registri di commissione.

L'opera scomparve dalla vista pubblica per secoli, riemergendo solo nel XIX secolo quando entrò nella collezione della National Gallery, Londra, dove rimane oggi. Per Botticelli, questo dipinto segna una svolta tardiva verso un'intensità visionaria, lontano dalla grazia cortese della sua precedente Primavera o La Nascita di Venere. La sua sopravvivenza e riscoperta l'hanno resa una delle immagini religiose più discusse—e enigmatiche—del Rinascimento italiano.