Em uma colina com vista para uma paisagem toscana, a Virgem Maria se ajoelha em oração diante do menino Cristo recém-nascido, que está nu sobre seu manto azul em primeiro plano. À direita, José se senta de pernas cruzadas sobre uma sela, conversando com dois pastores, um dos quais gesticula para cima enquanto o outro olha para o céu. Cinco anjos estão juntos à esquerda, dois tocando alaúdes e dois cantando, suas vestes e poses evocam a escultura clássica.

Um boi e um jumento ocupam um estábulo de pedra em ruínas com um telhado de madeira inclinado, pintado em um ângulo torto atrás da Sagrada Família. Uma pega pousa no telhado, enquanto um pintassilgo aparece em um arbusto à esquerda, cercado por outras plantas e pássaros. A Natividade foi pintada por Piero della Francesca para o palácio de sua família em Borgo Sansepolcro, e uma vez se pensou que era um altar, mas agora acredita-se que estava pendurado em um quarto.

A cena é inspirada em uma visão de Santa Brígida da Suécia, que influenciou as representações da Natividade do século XV. A pintura data de 1470-75 e é uma das últimas obras concluídas por Piero della Francesca antes de sua morte em 1492, refletindo os ideais do Renascimento inicial.